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A peine de retour à Los Angeles, Dave forme un groupe, Fallen Angels, qui sera un fiasco total. En mai de cette même année 1983, il rencontre Dave Ellefson, surnommé "Junior" par les intimes... Bien qu'étant plutôt manchot à la basse, Dave et lui s'entendent bien, en raison de leur goût prononcé pour tout ce qui touche aux seringues…En novembre, Megadeth est formé, avec Lee Raush à la batterie.

Dave parvient alors à convaincre Kerry King de quitter Slayer pour rejoindre ses rangs. Après 5 concerts, ce dernier se ravise et repart chez ses potes Araya et Hannemann, Dave étant trop autoritaire. Fin 1984, le line-up se stabilise enfin, avec Chris Poland au lead guitar et Gar Samuelson à la batterie. Le premier album du groupe, "Killing Is My Business... And Business Is Good !" sort en mai 1985, et démontre que Metallica n'est plus le groupe le plus rapide du monde ! Dave a réussi son pari, même si le succès est moindre que pour ses ex- potes.

Les choses ne s'accélèrent qu'en novembre 1986, avec la sortie de l'excellent "Peace Sells... But Who's Buying ?", sur le label Capitol Records. Les 4 bourlingueurs n'en ratent alors pas une, et leurs journées sont consacrées à la défonce. Les tournées deviennent de véritables orgies, si bien que le line-up en souffre grandement. En 1988, Dave et Junior sont les seuls rescapés, alors que sort So Far, So Good... So What !?".

Après avoir joué à Donington en compagnie d'Anthrax, et Iron Maiden, Dave Mustaine doit se rendre à l'évidence : il est complètement camé et doit se rendre en cure de désintoxication. Fin 1989, la composition du groupe change à nouveau, et pour de bon : Marty Friedman devient le nouveau guitariste, alors que Nick Menza se charge des fûts. L'album qui suit, "Rust in Peace", est un chef d'œuvre absolu, mélangeant allègrement speed, thrash et soli de folie. Megadeth est enfin considéré comme l'égal de Metallica dans le cœur des headbangers !

En 1992, c'est la consécration absolue : le groupe a ralenti le tempo, et privilégie le côté heavy plutôt que le thrash des premières années. "Countdown To Extinction" est un succès : il atteint la deuxième place des charts et se vend à plus de 2 millions d'exemplaires aux USA. Pourtant, Dave Mustaine est au plus mal. En février 1993, il tente de se suicider avec des comprimés de Valium. Il s'en sort, et en juin de cette même année, il joue à Milton Keynes avec Metallica : une date historique et unique !

Lors de cette tournée, les membres du groupe décident de se réunir régulièrement avec leur manager, et d'interdire tout usage de drogues ou d'alcool en tournée (tests à l'appui). L'autorité de Dave est également largement remise en cause par le groupe. "Youthanasia", sorti en 1994, est dans la lignée de l'album précédent, mais l'effet de surprise étant passé, le succès est moindre, quoique réel (n°4 et plus d'un million d'exemplaires vendus aux USA). Dave pense alors à quitter le groupe, pour monter un projet en solo, mais il se ravise : en effet, il possède déjà des ébauches de compositions pour le prochain album de Megadeth, et surtout, Capitol ne souhaite pas perdre sa poule aux œufs d'or. Dave se voit donc accorder 250.000 dollars pour mener à bien son projet solo de punk métal, (MD45), mais Capitol ne joue pas le jeu et ne se charge pas de la promotion du disque.

Mustaine revient alors dans son groupe principal, pour sortir "Cryptic Writings" en 1997. Le son du groupe s'est alors vraiment trop adouci. Les touches métal sont quasi inexistantes, au profit de mélodies et de violons… En effet, Dave s'est fait conseiller par un groupe de management d'adoucir sa musique pour toucher une scène plus mainstream. Bud Prager, le responsable de se changement radical, a voulu faire de Megadeth une groupe de métal alternatif ultra-commercial, ce qui n'était pas forcément du goût de Dave Mustaine, jusque là seul maître à bord. Finalement, l'album marche moins bien que son prédécesseur, mais parvient tout de même à être certifié disque d'or aux USA (500.000 exemplaires vendus).

Nick Menza étant blessé à la jambe, il quitte le groupe et se voit alors remplacé par Jimmy DeGrasso, qui avait déjà participé avec Dave au projet MD45. Megadeth continue alors sur sa lancée avec "Risk", mais cette fois, la qualité n'est absolument pas au rendez-vous. Cet album catastrophique, n'ayant plus rien à voir avec le thrash d'antan, plonge Megadeth dans les oubliettes, alors que le néo-métal est en pleine percée. Et ce n'est pas le clip tourné avec Jean-Claude Van Damme qui va rehausser l'image du groupe ! Marty Friedman, dépité que certains de ses solis n'aient pas été utilisés sur l'album, quitte alors le navire en perdition, et se fait remplacer aussitôt par Al Pitrelli (Savatage).

Dave Mustaine décide alors de refaire un véritable album de métal, pour rassurer ses fans. Ce dernier, bien que prêt pour l'automne 2000, ne verra finalement le jour que 9 mois plus tard chez Sanctuary. En effet, entre temps, Megadeth a quitté Capitol, et ce dernier a demandé 2 chansons du nouvel album pour les inclure sur un best-of. Afin de ne pas faire se chevaucher les 2 albums, "The World Needs A Hero" est donc sorti bien trop tard, surtout que des centaines de copies promo circulaient librement sur eBay depuis des mois ! Avec seulement 200.000 albums vendus aux USA, "The World Needs A Hero" passe complètement inaperçu, alors qu'il était annonciateur d'un véritable aux sources ! Un comble, quand on sait que c'est le LP le plus thrash du groupe depuis 1990. Après cet échec cinglant, Dave se remet à boire et se fâche avec tous les autres membres du groupe. Le 13 septembre 2001, le jour de ses 40 ans, Dave met enfin les choses au clair avec Lars Ulrich, après 18 années de frustration due à son éviction de Metallica (un document visible dans le film Some Kind of Monster). A peine la tournée achevée, le leader de Megadeth se rend en cure de désintoxication, après une énième rechute. Un double live sort en 2002, mais encore une fois, le flop est énorme.

En mars 2002, Dave annonce alors qu'il quitte Megadeth, après 19 ans de bons loyaux et services, en raison d'une grave blessure à la main : en cure de désintox', Dave s'est en effet bêtement endormi sur sa main gauche , ce qui eut pour conséquence d'atrophier un nerf ! Son médecin lui annonce alors que la rééducation sera très longue, et que jamais il ne pourra rejouer de la guitare comme avant… Malgré la véracité des faits, Ellefson a du mal à le croire et finit même par en venir aux mains avec Mustaine, son pote depuis 1983 ! 

Pourtant, alors que le groupe semblait définitivement mort et enterré, Dave Mustaine réapparaît début 2004 sur le forum du site officiel de Megadeth, et au fil des semaines, ils nous annonce travailler sur les remixes de tous les albums du groupe l'exception de "Killing Is My Business... And Business Is Good !" et "The World Needs A Hero". Dave enregistre également un nouvel album de Megadeth, avec un line-up inédit (Vinnie Colaiuta, Jimmy Sloas et surtout Chris Poland, l'ancien guitariste soliste) ! "The System Has Failed", initialement prévu pour être un album solo, constitue un mix des périodes heavy et thrash du groupe (1986-1994). Ce disque à forte consonance politique est pourtant le dernier du groupe, Dave Mustaine préférant se consacrer à sa carrière solo. Pour la tournée d'adieux qui se tient en 2004 et 2005, le grand rouquin a recruté 3 nouveaux musiciens (la valse continue !) : Glen Drover à la guitare, Shawn Drover à la batterie et enfin James MacDonough (ex-Iced Earth) à la basse. Sa blessure étant totalement guérie, Dave Mustaine semble donc parti pour régner à nouveau sur la scène métal mondiale .

En 2005, un nouveau best of est publié : Back to the Start, sans aucun titre inédit, mais dont le tracklisting a été décidé par les fans via un grand sondage réalisé sur le site internet de Megadeth.

Début 2006, le bassiste James MacDonough annonce son départ de la formation, laissant planer la rumeur du retour du membre fondateur David Ellefson au sein de Megadeth, mais c'est en réalité James LoMenzo (alors bassiste de Black Label Society et de David Lee Roth) qui viendra le remplacer.

Le 15 mai 2006, le groupe annonce officiellement qu'il travaille sur un onzième album. "United Abominations", c'est le nom de ce onzième opus qui est prévu pour le 31 octobre.